Учёные продолжают распутывать, как ген APOE4 повышает риск болезни Альцгеймера. По данным новых работ, вариация APOE4 влияет на образование рубцовой ткани в жизненно важных сосудах, доставляющих кровь к мозгу и от него. Этот процесс может также усиливать накопление амилоид-бета — одного из ранних признаков болезни в мозге, сообщает статья в Cell по материалам исследования, опубликованного 24 сентября.

APOE4 — одна из трёх общих форм гена APOE, который кодирует белок, помогающий переносить жиры в крови. В целом носители APOE4 чаще сталкиваются с деменцией, однако многие люди с двумя копиями APOE4 не развивают болезнь. Исследователи отмечают, что эта противоречивость подсказывает наличие дополнительных факторов, влияющих на уязвимость мозга.

В 2024 году учёные изучили более 3,5 тысячи человек и нашли редкую группу носителей двух копий APOE4 без болезни. У них обнаружен генетический вариант, снижающий уровень белка фибронектина в кровяной системе. Ученые предположили, что избыток фибронектина может затруднять очистку амилоид-бета из мозга и способствовать формированию плаков, характерных для Альцгеймера.

Это подтолкнуло исследователей к более детальному изучению сосудистой карты мозга. Создан атлас экспрессии генов в сосудистой системе мозга, охвативший около 66 тысяч клеток у 220 человек. Носители APOE4 имели меньше перицитов — клеток, обрамляющих и стабилизирующих сосуды — и больше миофибробластов, которые обычно вырабатывают фибронектин при травмах.

Дальнейшие эксперименты показали, что в моделях мозга на стволовых клетках клетки-перициты начинают переход в состояние, схожее с образованием рубцовой ткани. Такой переход сопровождался повышенным образованием фибронектина. Когда учёные блокировали синтез фибронектина в моделях, амилоид-бета накапливаться стало меньше. Это даёт возможные объяснения ранее найденной связи между устойчивостью некоторых носителей APOE4 и меньшей вероятностью болезни.

Авторы дополнили результаты данными о триггере клеточного перехода — сигнальном пути через иммунномолекулу TGF-бета. В моделях APOE4 его активность способствовала превращению перицитов в миофибробласты. Блокирование этого сигнала в клеточных моделях и стареющих мышах помогло вернуть часть сосудов к нормальному состоянию, обернувшись вокруг них перицитами.

Комментаторы подчёркивают, что регулятор TGF-бета влияет на множество функций организма, что осложняет поиск безопасных методов подавления этого сигнала. В то же время исследование указывает на одну из конкретных цепочек, связывающих APOE4 с изменением сосудистой ткани и возможным риском накопления амилоид-бета. По словам одного из экспертов, работы в этой области продолжаются, и ответов ещё недостаточно.