Стэнфордские исследователи разработали молекулу из двух частей, которая переустанавливает работу одного из главных двигателей рака — белка BCL6 — так, чтобы он активировал программы самоуничтожения клеток в организме. В эксперименте на мышах, получавших двукратное суточное введение нового соединения, опухоли агрессивной лимфомы исчезли за 11 дней, тогда как у контрольных животных опухоли сохранялись.

Ключ к эффекту — химически индуцированная близость: молекула TCIP3 соединяет BCL6 с двумя белками-помощниками, P300 и CBP, которые вносят ацетилирование в близлежащие белки и хроматин. Одни ацетильные метки на BCL6 снимают его способность подавлять гены, ответственные за клеточное самоуничтожение, а ацетилирование гистонов открывает доступ к транскрипционному аппарату, усиливая экспрессию этих клетко-апоптических геноносов. Этот подход отличается от обычного BLOCK или деградации BCL6 и напоминает включение акселератора вместо торможения тормоза.

Механизм TCIP3 исследователи подтвердили на атомарном уровне: кристаллизованный комплекс белков и последующий рентгеновский анализ показали, что TCIP3 действует как своего рода молекулярный клей, скрепляющий BCL6 с P300/CBP. Эти дополнительные контакты стабилизируют общий комплекс и усиливают эффект соединения, что превзошло первоначальные ожидания.

Помимо подавления лимфомы у мышей, эксперимент показал и другие последствия: молекула вызывает исчезновение гломерулярных центров — скоплений иммунно активных клеток, зависящих от BCL6. Этот эффект может свидетельствовать о возможном применении подхода к аутоиммунным болезням, таким как ревматоидный артрит и миастения гравис, хотя речь идёт пока только о перспективах и не о клинике человека. При этом в тестах на животных не наблюдалось явной токсичности, а показатели воспалительных маркеров не повышались.

Несмотря на сильные предварительные результаты, TCIP3 ещё не готов к применению в клинике. Соединение требует дальнейшей химической доработки и должно пройти дополнительное тестирование на других видах животных прежде, чем можно будет рассматривать клинические испытания в людях. Авторы подчёркивают, что общая стратегия — использование двуцепочечных молекул для перенастройки активности раково-провоцирующих белков — имеет потенциал и может быть применена к другим белкам-учащим рост рака, если удастся найти подходящие цели и подходы к их «м rapprochement».

Проект выполнялся совместно с учёными MD Anderson и платформой глубокого обучения Deep Origin; финансирование получено от NIH, Howard Hughes Medical Institute и ряда благотворительных организаций. Авторы подчёркивают, что некоторые участники проекта имеют коммерческие связи и работают над лицензированием технологии для сторонних компаний, что указывает на потенциальное превращение идеи в продукт в будущем.