Хронические диабетические язвы остаются одними из самых сложных проблем современного здравоохранения: по данным обзора, более 131 миллионов человек во всем мире страдают от таких ран, а ежегодно их стоимость лечения достигает примерно 755 миллиардов долларов. Врачи связывают риск ампутаций и смерти с устойчивостью язв к заживлению, поэтому крайне важно понять, какие механизмы приводят к их затяжному течению. В обзоре Yi Ru и коллег обсуждается, как иммунные клетки ведут себя на разных стадиях заживления и как диабет может нарушать их нормальное функционирование. В статье рассматриваются ключевые элементы иммунной координации после травмы и их роль в процессе заживления. С этих позиций исследование подчеркивает необходимость детального анализа временной динамики разных популяций иммунных клеток в раневой среде. (источник 0; источник 1; источник 3)

Особое внимание в обзоре уделено моноцитам и макрофагам. Авторы исследуют динамику различных моноцитных популяций во времени и оценивают обсуждаемую модель поляризации макрофагов M1/M2. При нормальном заживлении моноциты мигрируют в поврежденную ткань и дифференцируются в макрофаги, которые переходят от провоспалительных состояний M1 к промой-ремонтным состояниям M2, что позволяет снижать воспаление и продвигать регенерацию. В контексте диабета этот переход нередко нарушается, макрофаги могут оставаться в провоспалительных состояниях и не переходить к фазе ремонта, что затрудняет прогрессирование заживления. Эти механизмы лежат в основе одной из ключевых проблем диабетических ран. (источник 4; источник 5)

Неотложную роль в воспалительных процессах играют нейтрофилы и тучные клетки. Нейропилоиды—одни из первых клеток, прибывающих к месту травмы; они помогают уничтожать патогены и запускают раннюю фазу воспаления. Однако при диабетических язвах формирование нейтрофилезных внешних ловушек может быть неадекватно регламентировано: это приводит к затяжному воспалению и разрушению тканей за счет чрезмерной секреции протеаз и реактивных форм кислорода. Тучные клетки также участвуют в заживлении, высвобождая гистамин, серотонин и ряд факторов роста, влияющих на проницаемость сосудов и recrutировку других клеток. По обзору, дезgranуляция тучных клеток существенно отличается между нормальными и диабетическими ранами, а гиперактивация может способствовать хроническому воспалению. (источник 6; источник 7; источник 9)

Дендритные клетки тоже играют важную роль: Лангергансовы клетки на эпидермисе и дендритные клетки в дерме связывают врожденный и адаптивный иммунитет, представляя антигены остальным клеткам. Новые данные свидетельствуют, что дендритные клетки в диабетических язвах становятся менее эффективными в эфероциозе — процессе удаления апоптотических клеток. При ухудшении этого процесса накапливаются мерцания погибших клеток, которые продолжают активировать воспалительные сигнальные пути. Важную роль в регуляции этого процесса играет транспортер SLC7A11: его сниженная активность при диабете может ослаблять функцию дендритных клеток и мешать разрешению раны. Эти детали подчеркивают, что проблемы от простого удаления отмерших клеток к длительному воспалению могут быть многосоставными. (источник 10; источник 12; источник 13)

Т-лимфоциты участвуют в координации воспаления и регенерации. Регуляторные Т-клетки и γδ Т-клетки помогают подавлять чрезмерную иммунную активность и способствуют продуктивной ремоделирующей сигнальной среде. Однако в диабетических язвах как количество, так и функция регуляторных Т-клеток могут снижаться, что ассоциируется с замедлением заживления. Особый интерес вызывают дендритные эпидермальные Т-клетки — популяция γδ Т-клеток, вырабатывающая фактор роста похожий на инсулин (IGF-1) и другие факторы роста, помогающие клеткам рогового слоя размножаться и закрывать рану. При диабете эти клетки демонстрируют сниженную активацию и сниженную продукцию цитокинов. Вкладываясь в костяк регуляции воспаления, Т-клетки тем не менее страдают от диабета, что замедляет заживление. (источник 14; источник 15; источник 16; источник 17)

В исследованиях разнообразия роли B-клеток и NK-клеток в заживлении раневой ткани уделяется меньше внимания, однако данные указывают на их значимый вклад. B-клетки могут влиять на заживление через продукцию антител и влияние на поляризацию макрофагов; NK-клетки помогают регулировать воспаление и формирование сосудов через цитокины и взаимодействие с другими клетками. В свежих данных показывается, что проникновение B-клеток может способствовать переходу макрофагов к состоянию M2 и снижать чрезмерное воспаление по мере продвижения заживления. (источник 18; источник 19; источник 21)

Новые подходы к лечению нацелены на перепрограммирование иммунного отклика ран. Расширенное понимание поведения иммунных клеток в диабетических язвах может открыть доступ к новым методикам. Обзор подчеркивает развитие терапий, направленных напрямую на изменение иммунной активности: местные антикитокиновые биологики, подавляющие устойчивые воспалительные сигналы, а также стратегии, влияющие на поляризацию макрофагов, которые показывают способность стимулировать переход в состояния M2 и ускорять закрытие ран. В числе перспектив упоминаются терапии мезенхимальных стволовых клеток и внеклеточные везикулы From эти клетки, которые могут оказывать широкий иммунорегулирующий эффект. Различные биоматериалы и «умные» повязки могут доставлять иммуномодулирующие вещества прямо на рану. Прорывом называют и подходы вроде технологии Janus liposozyme, направленной на регуляцию краснойox-баланса и иммунного гомеостаза; препараты, регулирующие макрофаги, которые в рандомизированных клинических испытаниях дали положительные результаты, а IL-15 суперагониты — для повышения активности дендритных эпидермальных Т- клеток. (источник 22; источник 25; источник 26)

Важным выводом исследователи подчеркивают, что успех лечения зависит не только от того, какие иммунные клетки таргетировать, но и когда. Диабетические язвы проходят через воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую фазы, и каждая из фаз сопровождается своей иммунной средой. Поэтому те терапии, которые полезны на одной стадии, могут иметь иное влияние на другой. Будущие направления включают персонализированные планы лечения на основе иммунного профилирования конкретной раны и исследования комбинационных подходов, которые направлены сразу на несколько популяций клеток. В работе также остаются нерешенные вопросы, связанные с классификацией макрофагов. Авторы считают, что лучшее понимание взаимодейстий между популяциями иммунных клеток во времени может привести к более точным и эффективным методикам лечения диабетических язв — одной из самых серьезных и устойчивых проблем диабета. (источник 27; источник 28; источник 29; источник 30; источник 31)