На протяжении более семидесяти лет при лечении лейкемии применяют препарат тиогуанин-6 (6-TG). Его эффекты в пациентах хорошо задокументированы, однако исследователи продолжают разбирать молекулярные детали того, почему одни клетки гибнут под воздействием препарата, а другие выживают. Недавнее исследование свернуло внимание к белку NUDT5 как к неожиданному фактору, влияющему на чувствительность клеток к 6-TG. Команда ученых из CeMM (Австрийская академия наук) в сотрудничестве с оксфордскими, израильскими и данскими коллегами идентифицировала NUDT5 как важный элемент реакции на лекарство.

Авторы отмечают, что ранее существовала мысль, будто NUDT5 влияет на 6-TG через свою типичную каталитическую активность. Однако экспериментальные данные показали обратное: блокирование активности белка имело слабый эффект, тогда как сам факт присутствия NUDT5 играл ключевую роль. Это указывает на то, что NUDT5 может функционировать не только как каталитический наниматель химических реакций, но и как молекулярный каркас, помогающий организовать клеточный метаболизм, и именно этот «мессенджер» оказался важен для ответа клеток на 6-TG.

Исследователи также нашли связь между NUDT5 и другой белок-пеннингом NUDT15, который уже известен как фактор, влияющий на реакцию пациентов на тиопуриновые препараты. Наблюдаемая взаимная динамика двух белков может приводить к противоположному направлению эффекта: потеря NUDT15 делает клетки чувствительнее к 6-TG, тогда как снижение уровня NUDT5 — наоборот — делает клетки более устойчивыми к токсическому воздействию препарата.

Чтобы проверить гипотезу о роли NUDT5, исследователи применили метод целевой деградации белков, который не ограничивается подавлением активности белка, а устраняет сам белок из клетки. Разработанная клеточная платформа позволила ускорить поиск деградирующих молекул против NUDT5 и привела к созданию дNUDT5 — самого активного деградера белка на текущий момент, используемого в дальнейших экспериментальных сериях.

Сравнение эффектов деградирования NUDT5 с классическими ингибиторами показало принципиально важную разницу: блокирование каталитической активности не меняло существенно реакцию клеток на 6-TG, тогда как удаление NUDT5 защищало клетки от токсического воздействия препарата. Генетические эксперименты подтвердили тот же вывод: исчезновение белка, а не его подавление, меняет исход в пользу устойчивости к 6-TG.

По словам соавтора Степана Кубичека, такие данные демонстрируют, что белки могут выполнять важные биологические функции, полностью независимые от их каталитической активности. Удаление NUDT5 позволило обнаружить скрытые уровни биологии, которые обычные ингибиторы пропускали. Это открытие не напрямую приводит к новому лечению, но расширяет понимание того, как NUDT5 влияет на ответ клеток на давно используемый противораковый препарат, а также демонстрирует потенциал деградации белков как метода выявления невидимых функций.

Хотя найденный механизм пока не переводится в конкретное лечение, результаты демонстрируют новый взгляд на регуляцию эффекта тиопуриновых лекарств и на то, как деградация белков может выявлять биологические функции, которые остаются скрытыми при использовании только традиционных ингибиторов ферментов. Эти выводы подкрепляются тем, что исследования финансируются несколькими фондами и программами ЕС, Австрии и індустриальными партнёрами, что подчеркивает междисциплинарный характер работы и перспективы дальнейших разработок.