Учёные предлагают новый путь адресного лечения рака: бактерии-пробиотики превращаются в мини‑фабрики лекарств, которые селятся внутрь опухолей и вырабатывают химиотерапию, а заодно мобилизуют иммунную защиту организма против злокачественных клеток. Этот подход направлен на устранение проблемы обычной химиотерапии — ее слабой избирательности по отношению к раку и сопутствующего токсического воздействия на здоровые ткани, которое наблюдается при системном введении лекарств. Ученые используют не патогенные штаммы, а безопасную кишечную палочку Escherichia coli Nissle 1917 как носитель и «программируемый» механизм доставки.

В модели мышей с колоректальными опухолями бактерии вводились прямо в опухоли. Уже через пять суток в очагах наблюдались колониальные скопления бактерий — более миллиарда клеток на грамм ткани опухоли. Такой мощный локальный приток делает возможной направленную доставку противоракового эффекта, который в дальнейшем может быть активирован химиопрепаратом только внутри опухоли.

Чтобы превратить бактерий в источник лекарства, учёные заложили у них синхронизированную лизис‑схему: когда численность клеток достигает заданного порога, бактерии лопаются и высвобождают внутри опухоли содержимое. Первоначальная попытка — использование заодно и 5‑флуороцитозина (5‑FC), чтобы бактерии превращали его в 5‑флуорацитуру (5‑FU) в самой опухоли.

Оказалось, что при этом бактерии сами разрушали продукцию 5‑FU, так как естественные гены preTA превращали активное соединение обратно в менее токсичную форму. Ученые удалили эти гены, что позволило локализованной химиотерапии проявлять большее воздействие на опухоли. Но тогда же внутри опухолей активировались иммунные механизмы, что добавило новый фактор — одновременно стимулирующую иммунную реакцию и блокаду иммунного контроля PD‑L1, чтобы снять одну из «прокладок», защищающих опухоль от атак иммунной системы.

Дальнейшая модификация превратила микроорганизм в тройной удар: локальная выработка 5‑FU, иммунологический стимул — IL‑15 суперантиген, и наноблок PD‑L1, чтобы ограничить торможение иммунной атаки опухоли. В итоге однократная инъекция бактерий прямо в опухоль с последующим введением 5‑FC дала более выраженный контроль над опухолью по сравнению с любым отдельным подходом — как бактериальной иммунотерапией, так и бактериальной химиотерапией.

В результате трех из семи опухолей исчезли полностью — 43 процента наблюдаемых очагов. Интересно, что эффект не ограничивался только локальным очагом: у мышей, у которых опухоли стояли симметрично на двух сторонах тела, treated‑сторона отвечала сильнее, но и untreated‑сторона демонстрировала замедление роста. Это намек на вовлекаемую иммунную реакцию организма, которая могла действовать и по неохваченному очагу.

Несмотря на заметный прогресс, впереди долгий путь перед клиническим внедрением. Исследование проведено на мышах с искусственно созданными опухолями и с вводом бактерий непосредственно в ткани. Ученые подчёркивают необходимость проверки подхода на моделях, приближённых к сложности человеческих раков, а также разработки способов доставки, пригодных для клиники.

Авторы называют демонстрацию значимым шагом к целостной стратегии против рака — сочетанию локальной химиотерапии и иммунитета с снижение системной токсичности. В оригинальном докладе подчёркнуто, что понимание опухолевой иммунологии и биомаркеры будут ключевыми для дальнейшей адаптации метода к разным типам рака и преодоления резистентности.

Статья опубликована в Science Translational Medicine. Комментарии редактора и фактчек — часть публикации, призванной повысить прозрачность материалов и исправлять возможные ошибки по мере обнаружения.