В рамках многоцентрового клинического исследования, возглавляемого Вашингтонским университетом в Сент-Луисе, проверяли стратегию: удалить из донорских стволовых клеток белок CD33 до трансплантации, чтобы последующая терапия, нацеленная на CD33, могла атаковать раковые клетки, не посягая на здоровые клетки крови. Результаты фазы 1/2 у 30 взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) или миelodysplastic syndrome (MDS) показывают, что такой подход возможен на практике и приводит к engraftment, сопоставимому с стандартной трансплантацией. Препарат tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel), разработанный Vor Biopharma, стал модифицированной субстанцией донорских клеток и применялся непосредственно в рамках исследования. Исследование проходило в центре Siteman Cancer Center и на 14 площадках США и Канады, и опубликовано в Nature Medicine. Составные данные: до трансплантации донорские стволовые клетки изменяли с использованием редактирования гена CRISPR, чтобы удалить CD33. Эти детали — из описаний исследования и материалов, опубликованных руководителем проекта Джоном Ф. Диперсио, а также сообщением об участии и финансировании со стороны Vor Biopharma.

Главная идея проекта — обойти основную проблему CAR‑T терапии: многие белки, которые встречаются на раковых клетках AML и MDS, также присутствуют на здоровых клетках миелоидной линии. Если CAR‑T клетки атакуют один из общих белков, они могут повредить донорские здоровые стволовые клетки и вызвать опасную воспалительную реакцию, снизив эффективность лечения. Именно поэтому была предложена стратегия исключить CD33 из донорских клеток до трансплантации: после пересадки здоровые клетки больше не будут реагировать на CD33‑направленные иммунные терапии, что позволит точнее бить по раковым клеткам. Эти рассуждения, как отмечает Дж. Диперсио, необходимы для расширения возможностей CAR‑T при AML и MDS, где эффективность ранее была ограничена. Эти положения отражены в работах Демонстрации, а также в выводах, сделанных учеными Майямиром и коллегами и цитируемых руководителем лаборатории.

В клинике 30 пациентов получили донорские стволовые клетки, подвергшиеся генетической модификации для удаления CD33. Цель — создать здоровые кровяные клетки, которые больше не подвержены воздействию терапий, нацеленных на CD33. Препарат trem-cel стал ключевым продуктом этой попытки. В дополнение к трансплантации пациенты получали поддерживающую терапию после пересадки: gemtuzumab ozogamicin — антитело‑модулятор, нацеленный на CD33, который доставляет к раковым клеткам противоопухное средство. Участники исследования проходили этапы тестирования разных доз gemtuzumab ozogamicin, чтобы определить рекомендуемую дозировку. Эти аспекты описаны в обзоре методики и результатов, включая данные о дизайне исследования и применении trem‑cel.

По итогам engraftment все 30 пациентов достигли продуктивной индукции в костном мозге к 28‑й день, что означает начало образования крови в костном мозге и продукцию клеток крови. У некоторых пациентов этот этап наступил ранее, а производство тромбоцитов восстановилось в среднем к 16‑му дню. Времена восстановления оказались сопоставимы с теми, что обычно фиксируются при стандартной трансплантации стволовых клеток. Средняя продолжительность жизни участников исследования составила чуть более 14 месяцев. Девятнадцать пациентов приняли как минимум одну цикл gemtuzumab ozogamicin в рамках протокола дозозависимого повышения, что позволило определить рекомендуемую дозу. При этом по всем дозам пациенты сохраняли показатели крови без существенных сдвигов, что указывает на защиту от выраженного падения крови на фоне поддерживающей терапии после трансплантации.

Осложнения и безопасность оказались близкими к тем, что наблюдают при стандартной трансплантации: анемия, тромбоцитопения, лихорадка, инфекции и гистоподобная реакция, когда донорские клетки атакуют здоровые ткани пациента. За время исследования умерли семь пациентов: четыре — из‑за прогрессирования рака, три — из‑за осложнений трансплантации, включая почечную недостаточность, токсичность печени и сепсис. По словам Диперсио, полученные результаты создают базу для будущих подходов, объединяющих CD33‑удалённую трансплантацию стволовых клеток с CD33‑нацеленной иммунотерапией, чтобы позволить врачам агрессивнее атаковать раковые клетки, не разрушая здоровые клетки крови донорского происхождения. В рамках проекта финансирование осуществляла Vor Biopharma, и часть соавторов работали в этой компании на момент исследований.